在他们的领域中发现一些突破性的东西，并在这一发现的基础上继续发展，这是每个研究人员的梦想。 在 UNM 健康科学中心，我们通过开发一种基于 STEP 酶的新型药物来实现这个梦想，这种药物有可能成为缺血性中风治疗的未来。
STEP，又称Ptpn5（非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶5），是一种神经元特异性且在大脑中富集的酪氨酸磷酸酶。Surojit Paul实验室一直致力于研究这种酶的功能和未来应用；自2005年以来，我们的研究工作一直由美国国立卫生研究院资助。
随着时间的推移，我发现 STEP 可提供神经保护，防止急性脑外伤，例如缺血性（基于凝块的）中风。 内源性 STEP 功能的丧失对中风结果具有破坏性影响。 但是，当 STEP 功能恢复时，动物模型中的中风损伤会显着减少。
目前，尚无有效疗法能够逆转缺血性中风造成的损害。缺血性中风是由于血管内血栓导致大脑某区域血流中断而引起的，约占所有中风病例的85%。预防长期脑损伤的唯一机会是及时使用溶栓药物（如tPA）或在像新墨西哥大学医院这样的综合性中风中心进行血栓清除手术。
中风症状必须立即识别和治疗，以恢复患者的精神和身体机能，这对老年患者、年轻人以及居住地远离医院的患者来说都极具挑战性。许多患者因缺乏有效治疗而英年早逝或终身残疾。
但是我们在阿尔伯克基实验室的研究带来了希望。
我们的临床前研究表明，UNM 健康科学中心开发的 STEP 衍生药物可以有效防止缺血性中风引起的脑损伤，即使在中风发生数小时后服用也是如此。
验证 STEP 保护大脑
在我的实验室中，我们发现缺血性中风后内源性 STEP 酶的快速激活提供了初始神经保护，而活性 STEP 随时间的降解会导致其神经保护作用丧失，从而使大脑容易因有害级联反应的二次激活而受到损害。
为了进一步研究 STEP 的神经保护作用，我们从小鼠中去除了 STEP 基因以生成 STEP 基因敲除。 小鼠 STEP 基因缺失会导致轻度缺血性中风后脑损伤和神经功能缺损加重，这是毁灭性的。 这项研究证实 STEP 参与了大脑对急性损伤的神经保护作用。
转化 STEP 数据很有希望
因此，我开始思考如何恢复 STEP 及其保护功能，以减轻中风对大脑的负担，并有可能恢复因中风而丧失的关键运动和认知功能。
首先，我们分析了 STEP 酶各个结构域的功能。 基于这些发现，我们鉴定并修饰了该酶的一小部分区域，以开发一种 STEP 衍生的重组肽，该肽可以：
- 穿过血脑屏障
- 抗降解
- 进入大脑中的神经元
- 通过静脉内 (IV) 注射给药
这种获得专利的 STEP 衍生治疗靶点已被证明在症状出现时或数小时后在中风的啮齿动物模型中给予，可有效减少缺血性中风引起的脑损伤。
UNM HSC 拥有动物专用磁共振成像 (MRI) 装置，这是一种行之有效的非侵入性成像方式，在临床实践中用于评估疑似中风患者的脑损伤。 在用 STEP 衍生肽治疗中风后 24 小时、两周和 XNUMX 周后，对啮齿动物中风模型的 MRI 扫描评估表明，肽治疗可以减少中风引起的脑损伤的程度。
功能研究进一步表明，用肽治疗可以改善运动功能、感觉功能、平衡和记忆，所有这些都可能在人类中风后丧失。
我们现在正在尝试使用模拟人类中风危险因素的动物模型进行研究——特别是高血压和衰老，这会使个体更容易患中风并增加中风后果的严重程度。 我们的目标是确定 STEP 表达和活动在这些情况下如何变化，以及它们对中风结果有何影响。
在老年动物和高血压动物中，我们观察到大脑中 STEP 活动的功能显着丧失，表明这种 STEP 活动的丧失可能在这些条件下的中风结果进展中发挥关键作用。
与这一假设一致，在诱导缺血性卒中后，高血压啮齿动物模型中卒中结果的严重程度显着增加，而通过静脉内施用 STEP 衍生肽恢复 STEP 活性可通过减少脑损伤程度和死亡率来改善卒中结果。
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未来的研究——包括潜在的人体试验
我的实验室已经启动了额外的研究，以评估糖尿病动物模型中的 STEP 活动和中风结果，糖尿病是中风的另一个主要危险因素。
我的目标是最终使用这种有效的神经保护药物进行人体临床试验。 首先要满足几项规定——使用动物模型的额外研究必须在任何临床试验之前评估药物对其他器官的潜在毒性作用。
中风是全球死亡和残疾的主要原因。 在美国，每 40 秒就有一人中风，每 3.5 分钟就有一人死于中风。 结合医疗保健费用和误工天数，美国因中风造成的经济损失接近 53 亿美元
如果我们的新药在未来的人体试验中证明有效，则有可能显着减轻中风带来的个人和经济负担，并改善全世界成千上万人的生活质量。