跨学科HPV预防中心

核心 A - 行政

领导者：Cosette Wheeler，博士

1. 协调与中心发展相关的活动
2. 管理中心的财政资源
3. 维护记录、监控和更新与项目和核心相关的合规性数据
4. 协调调查人员和外部研讨会发言人之间的会议
5. 管理和安排中心的旅行和外部试剂交换和通信
6. 为非竞争性更新报告和年度进展报告的准备提供支持
7. 管理使用 IHPC 开发的共享资源的请求
8. 与所有中心活动接口以更新 IHPC 网站的内容

核心 B - 病毒粒子生产和感染阵列

负责人：Michelle Ozbun，博士

病毒粒子生产和感染检测核心将使 UNM IHPC

• 集中生产病毒粒子、假病毒粒子、VLP
• 集中用于病毒颗粒生产和 3-D 感染分析的设备
• 为 Maestro Imager 和实时定量 PCR 集中技术支持和仪器
• 建立和安置 UNM IHPC 共享标本资源

Virion 生产和感染检测核心设施的具体目标是：

• 目标 1：准备用于诊断的 VLP，以及用于感染的 PseudoV 和传染性病毒粒子。
• 目标 2：进行诊断性实验感染以评估血清感染中和效价。
• 目标 3：进行定量分子诊断病毒感染性检测。
• 目标 4：促进用于体外培养组织和啮齿动物生殖道感染定量的定量荧光成像。
• 目标 5：开发和容纳 IHPC 的生物样本共享资源，该资源通过大规模基于人群的肛门生殖器 HPV 基因型采样产生。

核心 C - 生物统计学和生物信息学核心

BBC 将通过以下方式为 UNM IHPC 研究项目提供数据库支持：

• 开发 IHPC 中央和项目特定的关系数据库，包括 NMHPVPR
• 通过适当的备份和安全检查为每个项目维护一个主数据库
• 协助开发数据传输协议
• 连接和执行与 NM-SIIS 的链接
• 开发和维护 IHPC 网站
• 开发和运行质量控制程序检查
• 监测研究进展并分发月度状态报告
• 生成描述主要研究变量的分布和汇总统计的汇总报告

BBC 将通过以下方式为 UNM IHPC 研究项目提供统计支持：

• 协助开发和完成研究设计和方案
• 与研究人员合作开发用于收集数据的表格和应用程序
• 与研究人员合作制定详细的程序手册
• 根据需要开发和编写统计分析子程序
• 协助撰写手稿和准备演示文稿

珂赛特惠勒博士

领导项目#3，IHPC 主任

Cosette 是 NM-HOPES-PROSPR 的项目主任和首席研究员，是新墨西哥大学 (UNM) 健康科学中心病理学和妇产科系的 UNM 教授。 她的新墨西哥研究小组为了解宫颈癌前病变和癌症中人乳头瘤病毒 (HPV) 的分子流行病学做出了 20 多年的贡献。 她监督了许多基于人群的大规模多学科项目，这些项目最终推动了原发性和继发性宫颈癌筛查的进展。 她在顶级期刊上撰写了 150 多篇同行评审文章。 2008 年，Sciencewatch（汤森路透）将她在过去十年中对人乳头瘤病毒的引用排名第 7，在临床医学领域排名前 1%。

研究兴趣

Wheeler 博士的兴趣和生产力跨越了 HPV 相关宫颈疾病的许多方面，从基于核酸的 HPV 诊断、HPV 系统发育和全球分子变异、宫颈疾病结果的宿主和病毒遗传风险因素的发展，她领导的小组支持临床试验，以评估 HPV 检测（美国国家癌症研究所 ALTS 试验）和 HPV 疫苗（默克 Gardasil I、II 和 III 期以及 GSK Cervarix II 和 III 期）的效用。 在 Gardasil 和 Cervarix III 期关键疗效试验中，她的临床试验小组充当了美国和北美的主要招募站点。 Wheeler 博士目前是美国五个国家性传播感染合作研究中心 (STI-CRC) 之一的主任，该中心是由美国国家过敏和传染病研究所资助的 UNM 跨学科 HPV 预防中心，她负责指导 UNM 专门的临床试验预防流行病学研究所 (HOPE)。 2006 年，她获得了美国阴道镜和宫颈病理学会 (ASCCP) 杰出科学成就奖。

自 2006 年以来，Wheeler 博士在新墨西哥州指导了一项全州范围的监测计划，该计划代表了美国独一无二的资源，可根据州法规捕获所有巴氏和 HPV 检测以及所有宫颈、外阴和阴道病理所有新墨西哥州居民。 该监测计划与全州范围的免疫登记处以及疫苗交付的健康计划计费数据相连接，其目标是评估现实世界 HPV 疫苗的影响和有效性，作为在美国适当整合筛查和疫苗接种的必要条件。

Wheeler博士的实验室曾作为世界卫生组织（WHO）的参考实验室，并为WHO开发了国际HPV DNA标准试剂。 这些标准被认为是监测 HPV 疫苗全球实施所必需的。 她曾担任美国国家研究委员会的研究助理以及美国国家科学基金会和美国社会健康协会的研究员，并担任美国疾病控制中心和美国癌症协会的顾问以及国际癌症研究机构 (IARC)、英国癌症协会和墨西哥 Cuernevaca 的国家公共事业研究所，以支持他们在发展中国家了解和预防宫颈癌的努力。

Michelle Ozbun，博士

领导项目#1，Co-I项目#2，共同领导核心B

Michelle 是新墨西哥大学分子遗传学和微生物学系的教授，并拥有妇产科联合任命。 作为宾夕法尼亚州立大学医学院 Craig Meyers 博士实验室的博士后研究员，她开始研究人乳头瘤病毒 (HPV) 生命周期，包括在分化依赖性病毒生命过程中基因表达和病毒基因组复制的调控通过器官（筏）上皮组织培养系统衍生的人类皮肤等效循环。

Ozbun 教授的实验室同时使用器官型培养系统和 293TT 转染系统来获得用于研究早期感染事件的感染性病毒粒子。 她的工作是首先在体外评估人角质形成细胞中的 HPV 早期感染和基因表达。 她的实验室表明，HPV31 和 HPV16 这两种致癌 HPV 类型在人群中具有不同的致癌能力和流行率，它们使用不同的机制进入人类角质形成细胞。 Michelle 的研究重点是确定 HPV 如何与人类角质形成细胞相互作用并劫持细胞以建立持续感染。 这些知识对于开发和测试用于预防这些重要人类病原体感染和传播的试剂很重要。

研究兴趣

乳头瘤病毒以分层鳞状上皮中的细胞为目标，以建立和完成其病毒生命周期。 根据目前的模型，HPV 通过上皮中的微磨损或伤口感染皮肤的有丝分裂活性基底细胞层。 这些皮肤祖细胞支持建立持续感染所需的早期病毒基因表达（图 1）。 层粘连蛋白 5 (LN5) 是由 HKs 分泌到细胞外基质 (ECM) 和基底膜上的一种蛋白质，并以高亲和力结合 HPV 颗粒。 该功能似乎将病毒粒子保留在伤口部位，以便最终转移到相邻的易感角质形成细胞的质膜上。 单层细胞培养研究确定了乙酰肝素磺化蛋白聚糖 (HSPG)，包括 syndecan-1 和 syndecan-4，作为细胞附着因子。 ?6-整联蛋白和syndecans 是候选的PV 进入受体。 其中，只有β6-整联蛋白的表达模式可以优先将粒子靶向基底层（图1）。 LN5 不能介导病毒进入，因为它是细胞外的，而不是 HKs 的 PM 成分。 当前文献中对特定附着部分的要求以及内化途径和参与 HPV 感染的细胞器存在分歧。 虽然长期以来已知上皮屏障的损伤会增加体内感染，但对这种参与的生理和分子解释是初步的。

Ozbun 博士研究计划的长期目标是阐明调节感染过程和乳头瘤病毒复制生命周期的细胞和病毒机制。 具体感兴趣的领域包括：

• 定义导致易感细胞摄取病毒的初始相互作用中涉及的细胞和病毒成分；
• 确定增强感染的上皮损伤过程的各个方面；
• 研究感染后初始 PV 复制导致病毒持续存在的机制；
• 确定宿主范围和组织嗜性的病毒和细胞决定因素；
• 建立用于研究肛门生殖器感染、持续性和疾病进展的非人类灵长类动物模型。

作为 UNM 跨学科 HPV 预防中心的一部分，我们的目标是了解与上皮损伤相关的分子、细胞和结构变化如何导致生理相关系统中的 HPV 感染。 我们使用划伤的单层细胞培养物、受伤的器官组织和啮齿动物生殖道模型进行感染。

Gill Woodall 博士

项目#4 负责人

W. Gill Woodall 博士是新墨西哥大学酒精中毒、药物滥用和成瘾中心 (CASAA) 的传播学名誉教授和前高级研究科学家。 他是一位经验丰富的 NIH 首席研究员，曾担任 NIH 资助的 15 个主要资助项目的首席研究员或联合研究员，这些项目涉及酒后驾车预防、基于互联网的农村成年人饮食改善方法、减少烟草摄入等领域在青少年中，减少大学生的危险饮酒，在现场和场外酒精场所开展基于网络的负责任饮料服务培训，预防青少年吸毒、性行为和性传播疾病，以及增加在早期青春期女性中采用 HPV 疫苗。 他曾担任 NIH 科学评论中心的审稿人，担任研究组成员和临时审稿人 XNUMX 年。 他曾在新墨西哥州州长的 DWI 领导工作组任职。 他还在非语言交流领域发表了大量著作，并与 Judee Burgoon 博士和 David Buller 博士合着了一本关于非语言交流的书。

研究兴趣

万维网对许多人的日常生活产生了巨大的影响。 在生活的某些领域，互联网改变了我们的交流方式、我们如何看待自己和他人如何看待我们，以及我们如何思考各种各样的问题。 在健康传播领域，互联网是有效、准确传递健康信息的重要平台。 当这些信息以有用的社会理论原则为框架时，可以促进新的健康行为、实践和政策的采用。 目前对于人乳头瘤病毒疫苗尤其如此，因为错误信息和政治误导使人们对疫苗的理解变得模糊不清。 项目 4 将以一种引人入胜的网络格式为父母和年轻女性青少年提供有关 HPV 疫苗的理论框架信息，以便为有关 HPV 疫苗的接种决策提供知情基础。

Bryce Chackerian，博士

领导项目#2

Bryce 是新墨西哥大学分子遗传学和微生物学系的副教授。 作为国家癌症研究所 John Schiller 博士实验室的博士后研究员，他开始了使用病毒样颗粒 (VLP) 作为抗原展示平台的工作。 他的实验室表明，VLP 呈递可以增强许多目标表位的免疫原性，包括源自自身抗原的表位，这些表位通常受 B 细胞耐受机制的影响。 他的工作重点是开发针对传染源的新疫苗，以及涉及慢性病的自身抗原。

研究兴趣

免疫系统非常擅长对入侵的微生物（如病毒和细菌）产生强烈的反应。 同时，它开发了避免与身体自身成分发生反应的机制。 免疫系统能够区分外来入侵者和自身蛋白质的一种方式是能够识别病原体的结构并对其做出反应。 例如，病毒颗粒通常由组织成高度重复的颗粒结构的一种或多种蛋白质组成。 这些类型的结构对免疫系统具有高度刺激性，从而诱导强烈的抗体和 T 细胞反应。

许多病毒结构蛋白具有自组装成与真实病毒粒子非常相似的病毒样颗粒 (VLP) 的内在能力。 这些 VLP 模仿了它们所源自的病毒的结构，但由于它们缺乏病毒基因组，因此不具有传染性。 出于多种原因，VLP 可以制成出色的疫苗。 首先，它们在抗原上与它们的来源病毒相似，这意味着它们通常可以诱导能够阻断病毒感染的抗体。 其次，因为它们不具有传染性，所以它们具有出色的安全性。 第三，它们的多价结构能够诱导非常强烈的抗体反应。 两种基于 VLP 的疫苗，即乙型肝炎病毒和人乳头瘤病毒，目前已获得临床批准，还有更多基于 VLP 的疫苗正在临床开发中。

VLP 也可以用作平台来增加几乎任何抗原的免疫原性。 在 VLP 表面高密度展示抗原可以显着增强该抗原的免疫原性。 该技术可用于靶向病原体的抗原，甚至可用于靶向通常不具有免疫原性的自身抗原。 这一发现使得开发新疫苗成为可能，其目标是有意诱导针对参与慢性疾病的自身分子的免疫反应，包括癌症、阿尔茨海默病和类风湿性关节炎等。 Chackerian 实验室与 UNM 的 David Peabody 博士的实验室合作，开发了源自​​感染细菌的病毒家族的 VLP。 这些噬菌体是安全的，它们不会感染人类，它们可以以高产量生产，并且它们适用于使它们成为非常有用的疫苗平台的蛋白质工程技术。 Peabody 和 Chackerian 实验室开发的技术使他们能够将多种抗原与两种噬菌体 MS2 和 PP7 的 VLP 联系起来，从而相对容易地将 VLP 技术应用于有希望的目标并开发新疫苗。 来自抗原的已知 B 细胞或 T 细胞表位可以在 VLP 上遗传展示。 然后这些重组颗粒可以直接用作免疫原来诱导针对靶标的抗体或 T 细胞反应。 我们开发了基于 VLP 的疫苗，针对 TNF-α（用于类风湿性关节炎）、淀粉样蛋白-β（阿尔茨海默病）和 CCR5（艾滋病毒感染），并已在动物疾病模型中成功测试。

作为 UNM 跨学科 HPV 预防中心的一部分，我们的工作重点是开发针对病毒次要衣壳蛋白 L2 的第二代 HPV 疫苗。 与目前仅针对少数与癌症相关的 HPV 菌株的 HPV 疫苗不同，针对 L2 的疫苗可以对大多数 HPV 感染产生广泛的保护作用。