细胞和分子肿瘤学

细胞和分子肿瘤学 (CMO) 研究计划的首要目标是开展癌症相关的基础研究，重点是发现控制肿瘤发生和癌症进展的细胞和分子机制。我们的目标是将我们的发现转化为诊断和预后生物标记物以及临床和社区干预目标，特别强调我们研究区域内发病率高、死亡率高或差异大的癌症。

CMO 计划有三个总体主题，体现了其科学目标：

• 环境暴露的致癌机制：发现与我们的集水区相关的环境致癌物和行为风险因素促进癌症的分子和细胞机制。
• 基因组调控：定义癌细胞中基因组稳定性、表观遗传改变和转录调控被破坏的机制和途径。
• 细胞信号传导和肿瘤微环境：确定细胞信号通路、细胞活动和细胞间相互作用在癌症发生和发展过程中以及在肿瘤微环境中是如何改变的。

目标 1：环境暴露的致癌机制：发现与我们的研究区域相关的环境致癌物和行为风险因素促进癌症的分子和细胞机制。  环境暴露对致癌作用的影响是 CMO 多个小组关注的焦点。新墨西哥大学生物和医学金属中心 (NIGMS P20GM130422) 由 坎彭 (CCPS) 继续支持三名初级 CMO 成员研究钨在乳腺癌中的作用（螺栓; Bolt, Adv. Pharmacol. 2023）；铁在结肠癌代谢重编程中的作用（薛; Liu 等人，Inflamm. Bowel Dis. 2023；Kim 等人，Adv. Sci. 2023；）；以及颗粒状砷刺激的肺氧化损伤和 DNA 修复中断（子轩; Speer 等人，Comm Biol 2023；Medina 等人，Water 2023；）。CMO 成员 开花 和 哈德森 还分别担任该 CoBRE 资助项目的副主任和指导主任。

团体 哈德森 和 子轩 在理解砷和铀（NM 中重要的环境污染物）导致 DNA 损伤并抑制导致基因组不稳定的 DNA 修复途径的分子机制方面取得了重要进展。他们正在进行的关于砷和紫外线 (UVR) 共同致癌作用的研究得到了 MPI 资助 哈德森 和刘博士 (Stonybrook) 研究了这种联合环境暴露的突变特征 (NIEHS R01ES030993)。联合暴露导致 UVR 突变负荷增加 2 倍以上，并确定了人类角质形成细胞和小鼠皮肤中仅与砷和紫外线联合暴露相关的新特征（与 子轩：Speer 等人，Adv. Pharmacol. 2023；Speer 等人 Comm. Biol. 2023)。  哈德森 使用临床前小鼠模型证明补充锌可降低组织中检测到的砷含量（Dashner-Titus 等人，Toxicol. Appl. Pharmacol. 2023）。该研究还通过一项介入性临床试验（NCT03908736）应用于新墨西哥州人群，以测试补充锌在部落社区中克服环境金属暴露引起的 DNA 损伤、氧化应激和炎症的潜力。广泛的跨项目合作在重新开展的“新墨西哥州西南部落土地金属暴露毒性评估 (METALS) 超级基金基础科学研究和培训计划” (P42ES025589 PI：Lewis) 中得到了体现。NIEHS P30 中心 ES032755，“新墨西哥州综合科学计划纳入环境科学研究 (NM-INSPIRES)”由 CMO 成员领导 开花 （董事）及 哈德森 （副主任） 营 （CCPS；专业发展总监）。该中心支持对新墨西哥州集水区环境污染物的生物效应（包括癌症结果）的研究。CMO 成员 罗 是生物统计学和数据科学核心的主任。尽管这个中心，CMO 成员 城堡 与...合作 营 定义 体内 小鼠摄入聚苯乙烯或混合聚合物微球的组织分布；它们进一步显示出结肠、肝脏和大脑中代谢的改变（Garcia 等人，环境健康展望，2024 年）。 城堡, 营 和 CMO 成员 In 合作研究发现，聚苯乙烯微球的光老化会导致表面物理化学发生氧化改变，并增强气道上皮毒性 (El Hayek et al., Toxicol. Sci. 2023)。这些研究和其他研究有助于 卡斯蒂略 新资金（NIEHS R01ES032037）。

首席营销官 (CMO) 薛 正在定义微量营养素（例如铁）和有毒物质（例如微塑料）影响胃肠道炎症和癌症的机制。在最近的一项研究中，薛证明结肠特异性地删除转铁蛋白受体 (TFRC) 可显著降低结直肠癌的总体发病率。他表明，破坏 TFRC 会导致结肠铁水平和铁依赖性端锚聚合酶活性降低，从而导致轴抑制蛋白 2 (AXIN2) 稳定，随后抑制 𝜷-catenin/c-Myc/E2F 转录因子 1/DNA 聚合酶 delta1 (POLD1) 轴 (Kim 等人，Adv. Sci. 2023)。 薛 他还致力于研究髓系细胞在铁和免疫稳态中的分子机制。在最近的一项研究中，他证明了髓系铁蛋白重链 (FTH1) 是结肠炎和结肠炎相关结直肠癌 (CRC) 所必需的，因为它在铁过量条件下维持 STAT3 信号激活 (Liu et al., Inflamm. Bowel Dis. 2023)。

目标 2：基因组调控：确定癌细胞中基因组稳定性、表观遗传改变和转录调控被破坏的机制和途径。  CMO 成员在这一目标上取得了重大进展。CMO 成员 内斯 正在解释导致腺样囊性癌 (ACC) 的分子事件，腺样囊性癌是第二大最常见的唾液腺肿瘤类型，也可能出现在泪腺、乳房和皮肤等其他组织中。利用原发性唾液腺 ACC 患者样本，他的工作取得了许多重要成果，重塑了我们对 ACC 肿瘤的理解。在最近与 CMO 成员的合作中 炕 和 李 并与另外两家 NCI 癌症中心（德克萨斯州休斯顿的 MD Anderson 和佛罗里达州迈阿密的 Sylvester 癌症中心）合作，报告了一种用于识别预后最差患者的新型分子生物标记物（Brayer 等人，Cancers 2023）。这项工作还支持了 Ness 的 R01（NIDCR R01DE023222）的竞争性更新。

首席营销官 (CMO) 毛泽东 正在定义 DNA 损伤（例如，紫外线光损伤）和 DNA 修复影响癌症基因组中突变分布的机制。在最近的一项研究中，毛先生绘制了紫外线照射诱导的 DNA 中稀有 6-4 光产物 (6-4PP) 和非典型胸苷-腺嘌呤 (TA) 光产物的形成图。该研究表明，染色质结合蛋白显著改变了这些光产物的形成，其方式不同于更常见的紫外线诱导的环丁烷嘧啶二聚体 (CPD) 损伤。此外，该研究表明 6-4PP 热点促进紫外线诱变 (Bohm 等人，美国国家科学院院刊，2023 年)。  毛泽东 还致力于了解转录偶联核苷酸切除修复 (TC-NER) 的分子机制，这是一种处理转录阻断的独特修复途径 (Hoag 等人，Environ, Mol. Mutagen. 2024)。一项新的 NCI 资助正在研究以下假设：TC-NER 启动因子 Cockayne 综合征 B (CSB) 蛋白与 DNA 损伤阻滞的 RNA 聚合酶 II (Pol II) 结合，并将延伸因子 Spt4-Spt5 从 Pol II 中驱逐出去，从而将 Pol II 从转录转换为 DNA 修复 (NCI R01CA273458)。

汤姆金森 继续进行研究，重点研究非恶性和癌细胞中 DNA 复制和修复的机制和调节，其转化目标是开发 DNA 连接酶抑制剂，以利用癌细胞中 DNA 复制和修复的异常。与范豪顿博士 (匹兹堡大学) 正在进行的研究，研究了抑制线粒体 DNA 连接酶 III 对癌症和非恶性细胞中线粒体功能的不同影响，为成功续签拨款奠定了基础 (NIEHS R01 ES012512-17， 汤姆金森 PI）与 CMO 成员合作者， 曼德尔 和 萨勒米尔此前，Tomkinson 与 Madhusudan 博士（诺丁汉大学）合作，发现 DNA 连接酶 I 是卵巢癌的预后指标和潜在治疗靶点。鉴于 DNA 连接酶 I 在 DNA 复制中的作用已得到充分证实， 汤姆金森 研究了遗传和化学诱导的 DNA 连接酶 I 缺乏的影响。这些研究表明，在没有 DNA 连接酶 I 的情况下，与新合成 DNA 相关的蛋白质变化非常小（Bhandari 等人，Sci. Rep. 2023），并且 DNA 连接酶 I 的化学抑制对复制叉的影响与遗传失活不同。一项新的 NCI 拨款（NCI R01 CA276837）与 co-I 张国荣 （CT）和 CMO 成员 斯坦坎普 和 萨勒米尔 正在评估 DNA 连接酶 I 抑制剂在卵巢癌中的活性。 汤姆金森 是最近获得国防部资助的一项研究（W81XWH2210754，Leslie PI）的联合研究员，该研究由 张国荣 （CT）确定 p53 再激活在晚期子宫内膜癌中的影响。 汤姆金森 也是一项资助项目 (NCI U01 CA232505) 的共同研究员； 别林斯基 我们利用一种称为“PI”的方法来判断修复空气中的毒素引起的 DNA 损伤的能力是否可以作为肺癌的预测指标。

CMO 成员 风扇 和 湖 与...合作 汤姆金森 报告了有关 Cockayne 综合征蛋白 B (CSB)（一种 ATP 依赖性染色质重塑剂）如何与聚（ADP-核糖）聚合酶 I (PARP1) 协同修复氧化性 DNA 损伤的新见解。他们表明 PARP1 和 PARP2 促进 CSB 募集到氧化损伤的 DNA 中。反过来，CSB 有助于募集 XRCC1 和组蛋白 PARylation 因子 1 (HPF1)，并促进组蛋白 PARylation，以调节由 PARP1 和 PARP2 介导的单链断裂修复 (SSBR)。他们的工作表明 CSB 介导的 SSBR 主要发生在活跃转录的 DNA 区域，这提出了 SSBR 根据转录状态通过不同机制执行的可能性（Bilkis 等人，Nucleic Acids Res. 2023）。 风扇 和 湖 目前正在利用两笔资助来测试转录相关单链断裂修复 (TA-SSBR) 在卵巢癌细胞中的意义，并评估针对该过程进行癌症治疗的潜力 (NCI P50CA265793 子项目；NCI R21CA286210)。

别林斯基“ 研究采用跨学科转化科学项目，主要关注表观遗传学和肺癌以及替代含尼古丁产品和健康影响。与 CMO 成员合作， 泰勒兹他们表明，调味电子烟产品气溶胶通过转录组和甲基化组重编程介导人类支气管上皮细胞的转化（Tellez 等人，肺癌 2023）。

目标 3：细胞信号传导和肿瘤微环境：确定细胞信号通路、细胞活动和细胞间相互作用在癌症发生和进展过程中以及在肿瘤微环境中如何发生改变。  CMO 成员 斯坦坎普、哈德森、内斯和万丁格-内斯， 与合作 Pankratz （CCPS）和 亚当斯 (CT) 证明，植入人类 CD34+ 脐带血来源的造血干细胞并携带患者来源的异种移植 (PDX) 的人源化小鼠建立了与卵巢癌患者相似的免疫肿瘤微环境 (Steinkamp 等人，Cancer Res. Comm. 2023)。这种人源化模型支持 PDX 生长，保留了原发性肿瘤的遗传异质性并体现了原始肿瘤形态，同时还具有创建具有人类髓系和 T 细胞浸润的免疫肿瘤微环境的额外优势。这些模型将促进对免疫细胞募集、癌细胞/免疫细胞相互作用和新型疗法进行更多临床相关研究。事实上， 亚当斯 （CT）将该模型纳入了一项名为“卵巢肿瘤发生中雌激素与 DNA 修复能力相互作用的试点研究”的项目，该项目由大辛辛那提卵巢癌联盟资助。该模型也被 塞尔达 （CT）成员参与 NCI 合作资助项目（占 10%） 斯坦坎普.

1. 利德克使用高分辨率显微镜和单分子追踪技术，通过生物物理和功能读数来探究受体酪氨酸激酶和免疫受体信号传导的分子机制（D. Lidke 等人，Cancers (Basel) 2023）。新近续签的 MIRA 拨款（NIGMS 2R35 GM126934）资助 D. Lidke 实验室研究无法使用传统生化（基于人群）技术获得的早期信号事件的动态。主要目标是开发一个独特的工具箱，其中包括最先进的显微镜方法、生物物理和功能读数，以综合方式提供蛋白质-蛋白质动力学如何调节免疫受体和生长因子受体下游的酪氨酸激酶信号传导的全面图像。在与 Lemon 博士（耶鲁癌症生物学研究所）进行的 MPI 拨款中， D.利德克 和 CMO 成员 K. Lidke 使用单粒子跟踪 (SPT) 和 Förster 共振能量转移成像来检查 EGFR 的每个结构域如何促进受体寡聚化和受体在细胞膜中的扩散速率。尽管 EGFR 的细胞外区域足以驱动受体二聚化，但他们发现 SPT 观察到的 EGF 诱导的 EGFR 减慢需要更高阶的寡聚化 - 当它采用活性构象时，部分由细胞内酪氨酸激酶结构域介导。这些发现很重要，因为它们为了解参与 EGF 信号传导的高阶 EGFR 组装所需的相互作用提供了重要见解（Mudumbi 等人，Cell Rep. 2024）。

奥兹本 扩展研究，证明 FDA 批准的 MEK 抑制剂在致癌人乳头瘤病毒 (HPV) 感染的三维组织模型中具有抗病毒作用，并将其应用于小鼠 HPV 肿瘤发生的临床前模型。与 CMO 成员合作 炕， 研究团队在小鼠模型中表现出显著的抗病毒作用，可促进肿瘤消退（Luna 等，抗病毒研究 2023），他们获得了一项新的资助，与 麦康维尔 （康涅狄格州）和 Spurgeon 博士（威斯康星大学 Carbone CCC）合作，在两种 HPV 癌前病变小鼠模型（NIAID R21 AI176571）中配制和测试局部 MEK 抑制剂。该项目的初步数据看起来很有希望，下一步将寻求 FDA 对 IIT 的新药研究批准，该药物旨在治疗 HPV 诱发的癌前病变患者。

最近招募， 帕拉尼萨米， 研究 RNA 结合蛋白 (RPB) 及其对口腔癌模型中基因表达模式的贡献。具体而言，这项工作为理解 RBP HuR 和 FXR1 的分子功能及其在口腔上皮稳态和癌症进展中的作用提供了重大进展。最近的一项研究发现，转基因 HuR 敲除 (KO) 未能在致癌物诱导的癌症模型中形成口腔肿瘤。HuR-KO 肿瘤显示较少的 CD4+CD25+FoxP3+ 调节性 T 细胞、较多的 CD8+ T 细胞和较小的肿瘤体积，表明 HuR 可能抑制口腔癌进展过程中的免疫反应。与 WT 肿瘤小鼠相比，HuR KO 动物的 Tregs 较少，IFN 水平较高，表明具有抗癌作用。最后，HuR 抑制剂吡维铵帕莫酸盐通过增加 CD8+ 浸润超过 CD4+ 来减轻肿瘤负担，表明具有抗癌作用并提供了一种新的 HNSCC 治疗方法 (Majumder 等人，Oral Oncol Rep. 2024)。 帕拉尼萨米 还发现蛋白质甲基转移酶 PRMT5 在 RNA 结合蛋白 FXR1 的精氨酸甲基化过程中发挥作用，从而提高其 RNA 结合能力。R 甲基化过程增强了 FXR1 的稳定性，促进了口腔癌细胞中基因的表达 (Vijayakumar et al., Nucleic Acids Res. 2024)。这些发现使人们对 RBP 网络如何介导参与生物功能并靶向 mRNA、miRNA、长链非编码 RNA 和蛋白质的转录后基因活动有了新的认识。

马尔凯蒂 一直在进一步研究实验室最近发现的与黑色素瘤脑转移 (MBM) 的发生直接相关的循环肿瘤细胞 (CTC) 核糖体蛋白大/小亚基 (RPL/RPS) 基因特征。发现 MBM 的 CTC RPL/RPS 基因特征具有重要意义，因为核糖体组成的多变性会导致“致癌核糖体”的产生，而这种“致癌核糖体”通过调节致癌信号通路来驱动翻译增加、细胞增殖和肿瘤发生。这表明细胞翻译机器可以具有另一层基因表达调控，从而完善与 CTC 相关的预后。核糖体生物合成是 RPL/RPS 蛋白和 rRNA 组装因子之间高度协调的过程。这意味着 CTC 具有特定的脆弱性，并表明核糖体生物合成的靶向性会显著影响 CTC 转移状态。这些发现为临床转化提供了渠道，并为开发治疗剂以改善黑色素瘤患者护理（尤其是 MBM）奠定了基础。基于这一想法，与 陶菲克 (CT)，他们确定了通过 CTC 驱动 MBM 和颅外转移的特定核糖体蛋白。细胞翻译和增殖的双重靶向可防止具有高 RPL/RPS 表达的侵袭性 CTC 亚群的转移。重要的是，他们报告了一种新颖的患者来源黑色素瘤 CTC 实时代谢通量分析，以及黑色素瘤-CTC 来源克隆中翻译受损期间碳水化合物代谢的改变 (Bowley 等人，Cancers (Basel) 2023)。